חדשות

המחקר הובל על ידי ד"ר אופיר לוי והדוקטורנט גאווין סטארק מבית הספר לזואולוגיה ומוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב, ובשיתוף עם חוקרים באקדמיה הסינית למדעים בבייג'ין ובאוניברסיטת פרינסטון בארה"ב. המאמר פורסם בכתב העת Global Change Biology.

מימין לשמאל: הדוקטורנט גאווין סטארק וד"ר אופיר לוי

בין שמש לצל

במחקר הנוכחי, החוקרים ביקשו לבחון איך שינויי האקלים והרס בתי הגידול מגבירים את הלחץ על בעלי החיים בסביבתם הטבעית, ומשפיעים על התנהגותם ועל סיכויי ההישרדות שלהם. לשם כך הם בחרו להתמקד בלטאה בשם מדברית עינונית שחיה במדבר יהודה - אזור שבו שוררים כבר היום תנאי חיים קיצוניים, הדוחקים את בעלי החיים אל קצה גבול היכולת. המינים שחיים באזור זה, ובכללם הלטאה עינונית, הצליחו להסתגל לתנאים הקשים, כמו טמפרטורת קרקע של 70-60 מעלות צלזיוס בקיץ, באמצעות העברת עיקר הפעילות למיקרו-בתי-גידול מוצלים.

ד"ר אופיר לוי מסביר: "לטאות הן בעלות דם קר, ולכן הן זקוקות לטמפרטורה הסביבתית כדי לווסת את חום גופן. במדבר הן נוהגות לצאת לשטח פתוח כדי לספוג את קרני השמש, ולחלופין מסתתרות בצלם של סלעים ושיחים כדי להתקרר ולאזן את טמפרטורת הגוף. התנהגות זו קרויה התנהגות תרמו-רגולטורית. אנחנו ביקשנו לבחון אם ובאיזה אופן תשתנה ההתנהגות הזאת בעשורים הבאים, כשהטמפרטורות יעלו בשל ההתחממות הגלובלית, והתנאים במדבר יהפכו לקיצוניים עוד יותר."

החוקרים אספו לטאות מהמדבר והביאו אותן למעבדה בבית הספר לזואולוגיה באוניברסיטת תל אביב. כאן הם חשפו אותן לתנאים מגוונים ותיעדו את העדפותיהן ואת ההתנהגות התרמו-רגולטורית שלהן בתנאים משתנים. במקביל הם הציבו במדבר תחנות מטאורולוגיות ניידות שמדדו את נתוני הסביבה, עם דגש על מיקרו-בתי-גידול תחת סלעים ושיחים, שם מוצאת הלטאה צל ומחסה מפני קרני השמש.

גאווין סטארק: "בניגוד למחקרים קודמים שהתייחסו רק להבחנה בסיסית בין שמש לצל, המחקר שלנו הוסיף מידע קריטי חדש: סוג המחסה – שיח או סלע, וגודלו –גדול, בינוני או קטן. זאת לאור ההבנה שיש משמעות, למשל, לגודלו של הסלע המספק צל ללטאה: במחקר מצאנו שבקיץ, בשעות החמות ביותר, הלטאות מעדיפות להסתתר דווקא תחת סלעים גדולים, וניתן להסביר זאת בטמפרטורה הנוחה יחסית שהן מוצאות שם, מכיוון שסלע גדול מתחמם (ומתקרר) לאט יותר. במקביל, לשיחים יש מגוון יתרונות חשובים משלהם עבור הלטאה: בנוסף לצל מהשמש הם מספקים לה מזון, מכיוון שהם מהווים בית גידול לחרקים, ושורשיהם יוצרים מחילות המשמשות לה מחסה מפני טורפים ובשעות הלילה."  

לשרוד בדם קר 

כל הנתונים שנאספו במעבדה ובשטח, לצד מודלים בינלאומיים המנבאים טמפרטורות עתידיות, הוזנו לתוך מודל חישובי ביו-פיזיקלי שפותח במיוחד עבור המחקר, המיישם משוואות פיזיקליות על נתונים ביולוגיים. ממודל זה התקבלו תחזיות מפורטות לגבי הבחירות וההתנהגויות של הלטאה בתנאים משתנים, מהיום עד שנת 2100.

גאווין סטארק מסביר: "על פי הממצאים שלנו, התנהגותה של הלטאה צפויה להשתנות באופן דרמטי בעקבות העלייה בטמפרטורה – עלייה של 6.5 מעלות צלזיוס בממוצע בקיץ ו-4.9 מעלות בממוצע בחורף עד סוף המאה ה-21. כיום הלטאות פעילות לאורך כל השנה, עם התאמות לעונות השונות, אך בעתיד הן צפויות לצמצם משמעותית את פעילותן בקיץ, כשהטמפרטורות יהיו גבוהות מדי גם תחת סלעים גדולים, והצמחייה עלולה להצטמצם משמעותית. בעונה זו הן ישהו בעיקר במחילות, ויגיחו משם רק לזמן קצר מוקדם בבוקר כדי למצוא מזון. במצב זה קיימת סכנה ממשית שהן לא יוכלו להשיג די מזון בשל פערים בשעות הפעילות בינן לבין טרפן (בעיקר נמלים וטרמיטים). עיקר הפעילות של הלטאות תועבר אם כן לעונת החורף שתהיה חמימה יותר, אך גם בעונה זו צפוי שינוי בהתנהגותן. המודל מצא שבחורף הן יעדיפו לשהות בשטח פתוח כדי להתחמם, ולהסתתר רק לזמן קצר תחת סלעים קטנים ושיחים שמספקים מיקרו-אקלים עם טמפרטורה גבוהה יחסית, בעוד שהסלעים הגדולים יהיו קרים מדי עבורן. שינויים אלה בהתנהגות התרמו-רגולטורית יצמצמו במידה רבה את ההזדמנויות של הלטאות למצוא מזון ולהתרבות, ועלולים אף להביא לקריסת האוכלוסייה."

"שינויים אלה בהתנהגות התרמו-רגולטורית יצמצמו במידה רבה את ההזדמנויות של הלטאות למצוא מזון ולהתרבות, ועלולים אף להביא לקריסת האוכלוסייה."

ד"ר לוי מסכם: "במחקר שלנו בנינו מודל חישובי ייחודי שבוחן תנאים במגוון מיקרו-בתי-גידול, משווה ביניהם, ומנבא שינויים בדפוסי ההתנהגות של הלטאה שבדקנו בעקבות התחממות האקלים ואובדן בתי גידול (בעיקר שיחים) עד סוף המאה הנוכחית. אנחנו מעריכים כי שינויים אלה בהתנהגות עלולים לסכן את התזונה והרבייה של הלטאה, ולגרום לפגיעה משמעותית באוכלוסייה המקומית והארצית. באמצעות המודל שלנו ניתן לבחון אילו מיקרו-בתי-גידול חשוב לשמר כדי למנוע פגיעה כזאת, וגם לזהות בתי גידול שאינם חשובים כיום אך עשויים להפוך לקריטיים בעתיד, בעיקר באזורים עם תנאים קיצוניים. חשוב לציין שהמודל יכול לשמש בסיס לפיתוח מודלים נוספים עבור אזורים אחרים בעולם, עם אקלים ממוזג או טרופי למשל, וכן עבור בעלי חיים מסוגים שונים, כמו יונקים, ציפורים, דו-חיים וחרקים."

מאחורי פריצת הדרך עומדים שורה של חוקרים מאוניברסיטת תל אביב ומהמרכז הרפואי רבין, בהובלת פרופ' דן פאר, מחלוצי פיתוח תרופות הרנ"א בעולם וראש המעבדה לננו-רפואה בבית הספר למחקר ביו רפואי ולחקר הסרטן ע"ש שמוניס, המכהן גם כסגן הנשיא למחקר ופיתוח באוניברסיטת תל אביב, והדוקטורנטית דנה טראב-רבסקי. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת החשוב Advanced Science.

מיאלומה נפוצה הוא סוג של סרטן דם, הנפוץ בעיקר בקרב אוכלוסיות מבוגרות. בניגוד למרבית סרטני הדם שמופיעים בזרם הדם או בבלוטות הלימפה ומשם מתפשטים לשאר הגוף, תאי המיאלומה הנפוצה מופיעים בתוך מח העצם ולכן קשה מאוד להגיע אליהם. במסגרת המחקר, החוקרים פיתחו ננו-חלקיקים מבוססי ליפידים, שדומים לחלקיקים שבהם השתמשו בחיסוני הקורונה, המכילים מולקולות רנ"א שמשתיקות גן בשם CKAP 5, אשר מקודד לחלבון קושר שלד התא (מספר 5). עיכוב הקישור גורם לחוסר יכולת של התא הסרטני להתחלק ולמעשה הורג אותו. החלקיקים צופו בנוגדן שהכווין אותם ספציפית אל תאי הסרטן בתוך מח העצם, וזאת מבלי לפגוע בתאים שאינם סרטניים.

"האתגר בטיפולים אלה הוא להגיע לתאים הנכונים. מערכת הובלת התרופות שפיתחנו היא הראשונה שמצליחה להגיע ביעילות לתאי סרטן בתוך מח העצם בפרט, והראשונה שהשתיקה את הגן CKAP 5 בסרטן דם בכלל"

ממצאי המחקר מעודדים מאוד: בתנאי מעבדה, דהיינו בתאים שגודלו בצלחות, הננו-חלקיקים שפיתחו החוקרים הביאו לתמותה של כ-90% מתאי הסרטן. בשלב השני, החוקרים בדקו את הטיפול החדש על דגימות סרטניות שנלקחו מחולי מיאלומה נפוצה במחלקה ההמטו-אונקולוגית במרכז הרפואי רבין. בדגימות אלו שיעור ההצלחה עמד על כ-60%. בנוסף, יעילות הננו-חלקיקים נבדקה גם בחיות מודל. החוקרים מצאו כי לאחר הזרקה אחת בלבד, 60% מכלל תאי הסרטן בתוך מח העצם קיבלו את הרנ"א, שני שליש מתאי הסרטן נעלמו וחיות המודל הראו שיפורים משמעותיים בכל המדדים הקליניים. 

"החולים במיאלומה נפוצה סובלים מכאבי עצמות קשים, מאנמיה, מבעיות בכליות ומהיחלשות מערכת החיסון", מספרת טראב-רבסקי. "קיימות אפשרויות טיפוליות רבות לסרטן זה, אך לאחר תקופה מסוימת של הטבה - רוב החולים מפתחים עמידות והמחלה חוזרת בצורה אגרסיבית יותר. לכן יש צורך בפיתוח מתמיד של טיפולים חדשים למיאלומה נפוצה. לטיפולים מבוססי רנ"א יש יתרון גדול במקרה זה, שכן אפשר לפתח אותם בזמן קצר. על ידי החלפה פשוטה של מולקולת הרנ״א ניתן להשתיק בכל פעם גן אחר, וכך להתאים את התרופה להתקדמות המחלה או באופן אישי למטופל. האתגר בטיפולים אלה הוא להגיע לתאים הנכונים. כיום מאושרים לשימוש קליני טיפולים מבוססי רנ"א לטיפול במחלה גנטית בכבד או לחיסון בהזרקה שרירית, כמו שראינו עם חיסוני הקורונה. מערכת הובלת התרופות שפיתחנו היא הראשונה שמצליחה להגיע ביעילות לתאי סרטן בתוך מח העצם בפרט, והראשונה שהשתיקה את הגן CKAP 5 בסרטן דם בכלל".

"החשיבות של הפיתוח שלנו הוא בכך שהוא פותח עולם חדש להובלה סלקטיבית של תרופות רנ״א וחיסונים לגידולים סרטנים ומחלות שמקורן במח העצם", מסכם פרופ' דן פאר.

^{פרופ' דן פאר}

המחקר נערך בהובלת ד"ר איתי כרמלי תחת מעבדתו של פרופ' שחר ריכטר מהמלחקה למדע ולהנדסת חומרים בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן והמרכז לננוטכנולוגיה באוניברסיטת תל אביב. המחקר נעשה בשיתוף עם פרופ' אוסוואלדו דיאגוז ופרופ' טוביה מילוא מאוניברסיטת תל אביב, פרופ' חגי כהן ממכון ויצמן וכן חוקרים נוספים מאוניברסיטת בן -גוריון ותל אביב, מאוסטרליה ומארה"ב.

החוקרים מסבירים כי במאה ה-17 התגלתה תופעה מרהיבה: אם לוקחים פיסות של קמפור, חומר המופק מעץ הודי, ושמים אותן על פני המים - חתיכות העץ מתחילות 'לרקוד' על פני המים. ההסבר הכימי-פיזיקלי מאחורי תופעה  זו הוא מנועי טבע. הקמפור הינו חומר מסיס חלקית וגם נדיף, מה שמאפשר למולקולות שלו להתפזר על פני המים ולגרום לתנועתו. האפקט שמסביר תופעה זו נקרא  'אפקט מרנגוני' והוא נוגע להשפעתו של מעבר חומר ממקום למקום על מתח הפנים.

במחקר הנוכחי, צוות המחקר מאוניברסיטת תל אביב גילה חומרים חדשים שמתנהגים בצורה דומה, וכאשר מניחים אותם על המים, הם מתחילים להסתובב. כיוון תנועתם (עם או נגד כוון השעון), נקבע על ידי המבנה המולקולה שמרכיבה אותם. חומרים אלו שוקלים מספר מיליגרמים בודדים, אך החוקרים גילו כי הם יכולים לסחוב מטען הכבד פי 40 ממשקלם וגם להאיץ את המהירות. החוקרים מעריכים כי זהו "השחיין המלאכותי" המהיר ביותר שעולם המדע מצא עד היום.

חומר חדש שמתנועע גם בחושך

"במחקר זה, עסקנו בחומרים עם כיראליות כימית. חומרים כיראליים הם מולקולות הבנויות מאותן חומרי יסוד ועם סימטריה הפוכה, כמו יד ימין ושמאל שלנו. לחומרים אלה ישנן תכונות מיוחדות שהופכות אותם למושא מחקר מעניין", מסביר פרופ' ריכטר ומרחיב "כיוונו את המחקר לסינתזה וגילוי של חומרים היברידיים המורכבים ממולקולות כיראליות וננו מתכות, אשר ינועו בעזרת אור. וכמו שקורה הרבה פעמים במחקר, להפתעתנו גילינו תופעה קצת שונה: אחד ממאות החומרים שיצרנו, התחיל להסתובב על פני המים באופן עצמאי גם בחושך".

בהמשך, ד"ר סלין בוניו שעבדה ביחד עם ד"ר כרמלי על הפרויקט, הבינה שהם יצרו אפקט מרגוני מיוחד: "המבנה של המולקולות הכיראליות, בשילוב העובדה שחלקן מסיס במים וחלקן נדיף, יצר גביש שאינו יציב, שהמולקולות שלו משתחררות וגורמות לסיבוב החלקיק שאותו עזבו, וכך נוצר המנוע. ברמה המולקולרית, האינטראקציות גורמות לשינוי מקומי של תכונות  המים וליתר דיוק - של מתח הפנים של המים, מה שמייצר גרדיאנט לא אחיד של ריכוזים על פני המים ובתוצאה מכך תנועה פורטית", אומר פרופ' ריכטר.

^{פרופ' שחר ריכטר}

הבסיס למנועים חדשים וירוקים?

"כל התהליך נעשה באמצעות ערבוב של גבישים כיראליים עם מתכות, כך שחלקם  נעים בכיוון השעון וחלקם נעים בכיוון ההפוך, תלוי בכיראליות של המולקולות שמהן הם מורכבים. גילינו שהכיראליות גורמת להפרשים באנרגיית ההמסה של הגביש, מה שגורם לסיבוב הגביש בכיוון מסוים. לאחר תגלית זו, התחלנו לחשוב במעבדה אילו עוד שימושים ופיתוחים  פיזיקליים  אפשר לייצר לאפקט זה. כאשר הוספנו למים עם החלקיקים ההיברידים חומר מחזר (מוסר אלקטרון- כמו מחזר שנותן פרח), הוא האיץ את סיבוב החלקיק בצורה דרמטית עד כדי כך שאפילו באמצעות מצלמה מהירה היה קשה לכמת את התנועה בשלמותה", אומר ד"ר כרמלי.

"לאחר מכן, החלטנו  גם לנסות ולהוסיף משקל למולקולות ולתת להן לגרור את הגביש. התנועה של המולקולות המשיכה גם עבור משא השוקל פי 40 מהן. אנחנו מצליחים לחזות היום בדיוק של כ-80% את תנועת הגבישים, ומאמינים שתגלית חדשה זו טומנת בחובה  את האפשרות ליצור בעתיד מנועים חדשים וירוקים".